“NASH”

随着肥胖、II 型糖尿病及其相关代谢综合征的流行，非酒精性脂肪肝病患病率不断攀升。是一种潜在的进行性疾病，可能发展为更严重的非酒精性脂肪肝炎（NASH），进一步进展形成肝纤维化(liver fibrosis)、肝硬化(cirrhosis)或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma）。 

NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)

“MGL-3196(resmetirom)”

2024年3月14日MGL-3196（resmetirom）FDA批准上市，Resmetirom的批准是NASH治疗领域的重大突破。

MGL-3196是一种口服小分子肝脏靶向、选择性甲状腺激素受体β亚型（thyroid hormone receptor β，THR-β）激动剂，也是NASH治疗领域中首个达到Ⅲ期临床试验主要终点的药物。

“流行病学与市场规模”

据不完全统计，全球NASH患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020 年的3.5 亿。2021-2030年，全球NASH患病人数将持续增长，预计2030年将达到4.9 亿人。中国NASH 患病人数2020 年已达到3870 万人，预测2021-2030年，中国的NASH患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到5,550 万人。

全球NASH市场规模（亿美元）和中国NASH市场规模（亿元）

发病机制

NASH 发病机制仍不十分明确，目前有多种理论用于解释NASH的发病机制，但仍无统一定论。NAFL的发病机制是由于脂肪酸的积累（>5%），导致肝细胞的脂肪毒性（脂肪变性），而NASH是一种更渐进的肝脏脂肪变性，所以普遍认为NASH 和其它非酒精性脂肪肝病均与代谢异常有关，主要与脂质代谢异常有关。

肝脏脂质主要有4种来源：A. 游离脂肪酸通过脂肪细胞和脂肪组织的脂解作用释放；B. 从循环中摄取脂质；C.和D. 从醣类到三酰甘油的重新脂肪生成。

消除途径只有一种：E. 脂质通过线粒体的β-氧化作用被清除，并由极低密度脂蛋白（VLDL）输出。

NASH疾病进程（修改自Esler WP and Bence, KK, 2019.）

当肝脏脂肪的积累速度超过消除速度时，就会导致肝脏脂肪堆积，进而引起NAFL或NASH。：F. 脂肪毒性引起的渐进性肝损伤导致肝细胞气球化和激活炎症反应（肝炎）。G. 炎症反应刺激肝星状细胞（HSC）的活化并产生广泛的细胞外基质（ECM）重塑，导致更严重的肝纤维化。

NASH主要表现为5%以上的肝细胞脂肪病变、小叶内炎症、肝细胞气球样变性。

项目优势及风险分析

“NASHDSC192是采用结构修饰得到的甲状腺激素受体β亚型（THR-β）激动剂。总体上，具有选择性好、活性高、药代特性优、给药剂量低、肝脏暴露量大、安全性好的特点。”

1.活性/药效优势

活性提高，选择性强：DSC192是THR-β强效激动剂，细胞水平实验中，对THR-β的活性与MGL-3196相当或略强， THRα/β选择性明显优于MGL-3196;

体内药效试验表明DSC192显著改善NASH小鼠症状，等剂量下作用效果优于MGL-3196；

2.药代优势

在体外，固体和溶液稳定性均良好；

DSC192达峰时间快于对照药MGL-3196，可以推测DSC192口服给药后快速吸收；

相比于MGL-3196，DSC192口服给药后峰浓度和暴露量均提高约2.5倍，生物利用度从29%提高至52%（考虑到本项目注射给药后暴露量更高，口服生物利用度的提高程度可能更高），提示给药剂量可显著降低；

肝脏浓度高：肝靶向性；存在显著肠肝循环，进一步增加了肝脏暴露时间；

3、安全性好

已完成的hERG试验中，最高浓度（30 μmol/L）时，对hERG钾电流的平均抑制率小于50%，推测对hERG钾电流作用的IC50值大于本试验测试的最高浓度（30 μmol/L）；

4、知识产权

本项目化合物在避开已有专利的同时也形成了自主知识产权，专利预计将在2024年9月~10月授权；

本项目在体内可代谢出与对标分子一样的氘代的MGL-3196而发挥作用。这样一来，相同的母核既保证了项目的成功率，同时又避免了专利侵权的风险。

5、注册风险

本项目并不是法规定义的普通的酯类前药，所以它不是2类新药，而是1类创新药，也就不需要与MGL-3196对比出临床优势，这样也就从注册角度进一步降低了项目风险。

6、市场容量

NASH市场潜力巨大，发展前景广阔。

关键研究数据

“溶液稳定性”

“对THR-α和THR-β的活性及选择性”

* Selectivity为EC50（THR-α）/ EC50（THR-β）

结果显示：在最高浓度时仍未得到化合物对THR-α的EC50值，DSC192活性成分对THR-β的活性与MGL-3196相当或略强，总体上，DSC192活性成分对THR-β选择性更高。

“对THR-α和THR-β的活性及选择性”

结果分析：在药代结束后检测动物肝脏药物浓度，即在给药后24小时，DSC192在肝脏中的暴露量高于MGL-3196；综合，DSC192口服给药后快速吸收，生物利用度显著提高，有望进一步降低给药剂量；肝脏暴露时间及暴露量增加，有利于发挥对于NASH的药效。

“hERG试验”

最高浓度（30 μmol/L）时，对hERG钾电流的平均抑制率小于50%，因此未拟合Hill方程获得浓度-反应曲线和精确的IC50，DSC192对hERG钾电流作用的IC50值大于本试验测试的最高浓度（30 μmol/L），心脏毒性风险极低。

“小鼠NASH药效学试验”

采用高脂餐(HFD)诱导小鼠NASH模型来评价DSC192对NASH的治疗作用，各组用高脂餐饲养14周。高脂餐饲养8周后，筛选动物并分组，同时开始给药，每天一次，连续6周。实验结束后，检测各组动物血清ALT、AST、TC、TG及肝脏TC、TG，并对肝组织进行HE染色，通过NAS评分评价。

药效实验数据

HE染色观察显示，正常组小鼠肝脏组织肝小叶与汇管区结构正常。与对照组相比，模型组小鼠可见严重的肝细胞脂肪变，有大量大小不一脂肪空泡，肝细胞气球样变，炎症细胞浸润，显示出明显的肝脏病变; 与模型组相比，供试品组（DSC192）和对照组（DSC192-00，即为MGL-3196）小鼠肝组织肝细胞脂肪变、炎症细胞浸润和肝细胞气球样变明显改善。DSC192-L01治疗后显著抑制了肝小叶内炎症细胞的浸润，且肝细胞核排列整齐，有效减少了肝细胞气球样病变。

注：a为正常组，b为模型组，c/d/e分别为DSC192低、中、高剂量组，f为阳性对照MGL-3196组。

与正常组相比，模型组小鼠的血清生化指标及肝脏TC和TG显著异常，提示模型组小鼠存在显著的肝脏损伤。供试品DSC192和对照药MGL-3196均可显著降低HFD诱导的NASH小鼠的血清ALT、AST、TC和TG及肝脏TC和TG，显示明显的剂量相关性效果，且供试品DSC192低剂量与对照药MGL-3196的效果相当。

总体上，DSC192和对照药MGL-3196对NASH有显著的剂量相关性的治疗作用。对照药MGL-3196治疗效果介于DSC192的低、中剂量之间，DSC192中剂量组和MGL-3196剂量相同，这也说明在相同给药剂量下，DSC192对于NASH的治疗作用强于MGL-3196。