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恭喜南京知和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)新药DSC192项目取得了重大突破
阅读次数:78  更新时间:2024-05-27

“NASH”

随着肥胖、II 型糖尿病及其相关代谢综合征的流行,非酒精性脂肪肝病患病率不断攀升。是一种潜在的进行性疾病,可能发展为更严重的非酒精性脂肪肝炎(NASH),进一步进展形成肝纤维化(liver fibrosis)、肝硬化(cirrhosis)或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)。 

NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)


MGL-3196(resmetirom)

2024年3月14日MGL-3196(resmetirom)FDA批准上市,Resmetirom的批准是NASH治疗领域的重大突破。

MGL-3196是一种口服小分子肝脏靶向、选择性甲状腺激素受体β亚型(thyroid hormone receptor β,THR-β)激动剂,也是NASH治疗领域中首个达到Ⅲ期临床试验主要终点的药物。




“流行病学与市场规模”

据不完全统计,全球NASH患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020 年的3.5 亿。2021-2030年,全球NASH患病人数将持续增长,预计2030年将达到4.9 亿人。中国NASH 患病人数2020 年已达到3870 万人,预测2021-2030年,中国的NASH患病率将以更快的速度增长,2030 年将达到5,550 万人。


全球NASH市场规模(亿美元)和中国NASH市场规模(亿元)




发病机制


NASH 发病机制仍不十分明确,目前有多种理论用于解释NASH的发病机制,但仍无统一定论。NAFL的发病机制是由于脂肪酸的积累(>5%),导致肝细胞的脂肪毒性(脂肪变性),而NASH是一种更渐进的肝脏脂肪变性,所以普遍认为NASH 和其它非酒精性脂肪肝病均与代谢异常有关,主要与脂质代谢异常有关。

肝脏脂质主要有4种来源:A. 游离脂肪酸通过脂肪细胞和脂肪组织的脂解作用释放;B. 从循环中摄取脂质;C.和D. 从醣类到三酰甘油的重新脂肪生成。

消除途径只有一种:E. 脂质通过线粒体的β-氧化作用被清除,并由极低密度脂蛋白(VLDL)输出。

NASH疾病进程(修改自Esler WP and Bence, KK, 2019.)

当肝脏脂肪的积累速度超过消除速度时,就会导致肝脏脂肪堆积,进而引起NAFL或NASH。:F. 脂肪毒性引起的渐进性肝损伤导致肝细胞气球化和激活炎症反应(肝炎)。G. 炎症反应刺激肝星状细胞(HSC)的活化并产生广泛的细胞外基质(ECM)重塑,导致更严重的肝纤维化。

NASH主要表现为5%以上的肝细胞脂肪病变、小叶内炎症、肝细胞气球样变性。



项目优势及风险分析


“NASHDSC192是采用结构修饰得到的甲状腺激素受体β亚型(THR-β)激动剂。总体上,具有选择性好、活性高、药代特性优、给药剂量低、肝脏暴露量大、安全性好的特点。”

1.活性/药效优势

活性提高,选择性强:DSC192是THR-β强效激动剂,细胞水平实验中,对THR-β的活性与MGL-3196相当或略强, THRα/β选择性明显优于MGL-3196;

体内药效试验表明DSC192显著改善NASH小鼠症状,等剂量下作用效果优于MGL-3196;


2.药代优势

在体外,固体和溶液稳定性均良好;

DSC192达峰时间快于对照药MGL-3196,可以推测DSC192口服给药后快速吸收;

相比于MGL-3196,DSC192口服给药后峰浓度和暴露量均提高约2.5倍,生物利用度从29%提高至52%(考虑到本项目注射给药后暴露量更高,口服生物利用度的提高程度可能更高),提示给药剂量可显著降低;

肝脏浓度高:肝靶向性;存在显著肠肝循环,进一步增加了肝脏暴露时间;


3、安全性好

已完成的hERG试验中,最高浓度(30 μmol/L)时,对hERG钾电流的平均抑制率小于50%,推测对hERG钾电流作用的IC50值大于本试验测试的最高浓度(30 μmol/L);


4、知识产权

本项目化合物在避开已有专利的同时也形成了自主知识产权,专利预计将在2024年9月~10月授权;

本项目在体内可代谢出与对标分子一样的氘代的MGL-3196而发挥作用。这样一来,相同的母核既保证了项目的成功率,同时又避免了专利侵权的风险。


5、注册风险

本项目并不是法规定义的普通的酯类前药,所以它不是2类新药,而是1类创新药,也就不需要与MGL-3196对比出临床优势,这样也就从注册角度进一步降低了项目风险。


6、市场容量

NASH市场潜力巨大,发展前景广阔。


关键研究数据


“溶液稳定性”


“对THR-α和THR-β的活性及选择性”

* Selectivity为EC50(THR-α)/ EC50(THR-β)


结果显示:在最高浓度时仍未得到化合物对THR-α的EC50值,DSC192活性成分对THR-β的活性与MGL-3196相当或略强,总体上,DSC192活性成分对THR-β选择性更高


“对THR-α和THR-β的活性及选择性”

结果分析:在药代结束后检测动物肝脏药物浓度,即在给药后24小时,DSC192在肝脏中的暴露量高于MGL-3196;综合,DSC192口服给药后快速吸收,生物利用度显著提高,有望进一步降低给药剂量;肝脏暴露时间及暴露量增加,有利于发挥对于NASH的药效


“hERG试验”

最高浓度(30 μmol/L)时,对hERG钾电流的平均抑制率小于50%,因此未拟合Hill方程获得浓度-反应曲线和精确的IC50,DSC192对hERG钾电流作用的IC50值大于本试验测试的最高浓度(30 μmol/L),心脏毒性风险极低。


“小鼠NASH药效学试验”


采用高脂餐(HFD)诱导小鼠NASH模型来评价DSC192对NASH的治疗作用,各组用高脂餐饲养14周。高脂餐饲养8周后,筛选动物并分组,同时开始给药,每天一次,连续6周。实验结束后,检测各组动物血清ALT、AST、TC、TG及肝脏TC、TG,并对肝组织进行HE染色,通过NAS评分评价。




药效实验数据




HE染色观察显示,正常组小鼠肝脏组织肝小叶与汇管区结构正常。与对照组相比,模型组小鼠可见严重的肝细胞脂肪变,有大量大小不一脂肪空泡,肝细胞气球样变,炎症细胞浸润,显示出明显的肝脏病变; 与模型组相比,供试品组(DSC192)和对照组(DSC192-00,即为MGL-3196)小鼠肝组织肝细胞脂肪变、炎症细胞浸润和肝细胞气球样变明显改善。DSC192-L01治疗后显著抑制了肝小叶内炎症细胞的浸润,且肝细胞核排列整齐,有效减少了肝细胞气球样病变。


注:a为正常组,b为模型组,c/d/e分别为DSC192低、中、高剂量组,f为阳性对照MGL-3196组。


与正常组相比,模型组小鼠的血清生化指标及肝脏TC和TG显著异常,提示模型组小鼠存在显著的肝脏损伤。供试品DSC192和对照药MGL-3196均可显著降低HFD诱导的NASH小鼠的血清ALT、AST、TC和TG及肝脏TC和TG,显示明显的剂量相关性效果,且供试品DSC192低剂量与对照药MGL-3196的效果相当。


总体上,DSC192和对照药MGL-3196对NASH有显著的剂量相关性的治疗作用。对照药MGL-3196治疗效果介于DSC192的低、中剂量之间,DSC192中剂量组和MGL-3196剂量相同,这也说明在相同给药剂量下,DSC192对于NASH的治疗作用强于MGL-3196。

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